Tras los últimos asesinatos de Ghostface, los cuatro sobrevivientes dejan atrás Woodsboro y comienzan un nuevo capítulo. En Scream 6, Melissa Barrera («Sam Carpenter»), Jasmin Savoy Brown («Mindy Meeks-Martin»), Mason Gooding («Chad Meeks-Martin»), Jenna Ortega («Tara Carpenter»), Hayden Panettiere («Kirby Reed”) y Courteney Cox (“Gale Weathers”) regresan a sus roles en la franquicia junto a Jack Champion, Henry Czerny, Liana Liberato, Dermot Mulroney, Devyn Nekoda, Tony Revolori, Josh Segarra y Samara Weaving.