Doug (Jack Black) y Griff (Paul Rudd) han sido mejores amigos desde que eran niños, y siempre han soñado con hacer un remake de su película favorita de todos los tiempos: el «clásico» cinematográfico Anaconda. Cuando una crisis de mediana edad los anima a lanzarse por fin a la aventura, se adentran en el Amazonas para comenzar el rodaje. Sin embargo, las cosas se ponen serias cuando aparece una anaconda gigante real, convirtiendo su cómico y caótico set de rodaje en una situación mortal. ¿La película que tanto deseaban hacer? Puede que les cueste la vida.